①吳蓓麗團隊通過解析蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)，揭示了HIV感染人體細(xì)胞的機制。圖中紫色螺旋為CCR5蛋白分子，橘黃色和藍色小球為馬拉維諾，多面體為HIV。

②徐華強領(lǐng)銜的國際合作團隊首次解析了視紫紅質(zhì)與阻遏蛋白完整復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。圖中藍色所示為視紫紅質(zhì)的結(jié)構(gòu)，黃色所示為阻遏蛋白的結(jié)構(gòu)。上海藥物所供圖

■本報見習(xí)記者 江慶齡 實習(xí)生 孫夢潔

“我是一名普通的母親，我的孩子得了一種罕見病，醫(yī)生表示沒有辦法治愈。我不知道將來會不會出現(xiàn)特效藥，能治好我的孩子，但我相信，您和更多科學(xué)家的研究工作，將是我們這樣的家庭未來的希望。”

過去一年多，中國科學(xué)院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）研究員吳蓓麗經(jīng)常收到來自病人和家屬“問藥”的電子郵件。來信者大多和疾病抗?fàn)幎嗄辏灰幸唤z緩解病痛的希望，他們都愿意嘗試。

吳蓓麗瞄準(zhǔn)的突破口是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。GPCR多達826種，是人體內(nèi)最大的細(xì)胞膜表面受體家族。它們就像細(xì)胞之間的通信系統(tǒng)，負(fù)責(zé)將外界各種信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，從而調(diào)控身體各項生理功能。截至目前，已有藥物中約33%通過作用于GPCR發(fā)揮療效。

2010年，上海藥物所成立藥物靶標(biāo)結(jié)構(gòu)與功能中心，開展以GPCR為主的受體結(jié)構(gòu)與功能研究及原創(chuàng)新藥研發(fā)，一個GPCR團隊隨之組建。“GPCR在藥物研發(fā)的各個歷史階段均扮演了重要角色，有很多相關(guān)科學(xué)問題亟待解決，這是我們有針對性組建一支建制化隊伍進行集體攻關(guān)的原因。”上海藥物所所長李佳表示。

如今，GPCR團隊已擁有近十個課題組、百余名科研人員，形成了“靶標(biāo)結(jié)構(gòu)解析—功能確證—新藥設(shè)計—新藥研究”全鏈條科研體系，上海藥物所也成為國際公認(rèn)的“GPCR研究高地”。而把科研人員凝聚在一起的，是“為民、執(zhí)著、融合、自強”的“新藥精神”。

為民：直面無藥可醫(yī)難題

近一個世紀(jì)以來，生物醫(yī)藥取得了革命性突破，過去很多不治之癥如今都變成“小病”。然而，面對生命這一極其復(fù)雜的系統(tǒng)，諸多疾病依然缺乏有效的治療手段，尤其是疾病譜占比不小的罕見病。

罕見病是對一類患病率極低、患者總數(shù)較少的疾病統(tǒng)稱。GPCR家族參與調(diào)控幾乎所有的生理過程，其異常與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，其中不乏一些以往被忽視的罕見病。

為此，解析出相關(guān)GPCR蛋白的結(jié)構(gòu)就成為研究人員的首要任務(wù)。“蛋白結(jié)構(gòu)是現(xiàn)代藥物學(xué)的基礎(chǔ)，如果沒有結(jié)構(gòu)，做藥物就等于盲人摸象。可以說，結(jié)構(gòu)是新藥研發(fā)的一盞明燈，照亮了藥物設(shè)計的方向。”上海藥物所研究員、藥物靶標(biāo)結(jié)構(gòu)與功能中心主任徐華強說。

促甲狀腺素受體是一類位于甲狀腺細(xì)胞表面的GPCR，與多種重大罕見病相關(guān)。2022年，徐華強牽頭的GPCR團隊與合作者完成的一項研究，首次揭示了促甲狀腺激素與促甲狀腺素受體相互作用的細(xì)節(jié)模式，為臨床研發(fā)用于治療相關(guān)疾病的藥物提供了結(jié)構(gòu)依據(jù)。

值得一提的是，近年來，上海藥物所一直在布局與罕見病治療和與孤兒藥研發(fā)相關(guān)的科研項目。“歷史上，有好幾個藥物都是從罕見病入手，逐漸發(fā)現(xiàn)可用于其他常見病治療。”徐華強表示，“目前超過90%的罕見病患者仍缺乏有效藥物。罕見病相關(guān)機制研究不僅能幫助患者擺脫用藥困境，還可能為治療一些常見病鋪路。”

更重要的是，除了罕見病患者，GPCR團隊從未停止關(guān)注大多數(shù)人。近年來，隨著人們生活方式的變化以及對疾病診療的新需求，GPCR團隊將研究重點轉(zhuǎn)向代謝性疾病、炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，讓人們更健康、更高質(zhì)量生活。

“尋找治療疾病的新藥，為人民解除病痛”是上海藥物所建所初期中國科學(xué)院院士趙承嘏確立的辦所宗旨，也是一代代“藥物所人”始終堅持的初心。

在20世紀(jì)，老一代“藥物所人”以“國家急需、民生相關(guān)”為原動力，不僅完成了青霉素G鉀鹽結(jié)晶等攻關(guān)任務(wù)，更創(chuàng)造了二巰丁二酸、蒿甲醚、石杉堿甲、丁氧哌烷等具有國際影響力的創(chuàng)新藥。進入21世紀(jì)，新一代“藥物所人”再接再厲，研發(fā)了丹參多酚酸鹽、鹽酸安妥沙星、甘露特鈉、民得維、先諾欣、谷美替尼、利厄替尼等新藥。

“身為科學(xué)家，我們當(dāng)以病人的臨床需求為指引，以生命科學(xué)的基本原理為依托，進而攻克諸多疾病無藥可醫(yī)的難題。”徐華強告訴《中國科學(xué)報》。

執(zhí)著：讓新藥走出實驗室

新藥研發(fā)是典型的系統(tǒng)工程，具有多學(xué)科、高風(fēng)險、高投入、周期長的特點，極大考驗著科研人員的耐心與抗壓能力。

蒿甲醚從1976年成為研發(fā)任務(wù)，到被列入世界衛(wèi)生組織（WHO）的“基本藥品目錄”，持續(xù)了近20年；丹參多酚酸鹽從臨床前研究開始，歷時13年才得以成功上市；鹽酸安妥沙星從確立課題到上市歷經(jīng)十六載……上海藥物所每款新藥研發(fā)成功的背后，都有著無數(shù)失敗與夭折鋪墊的過往。

也正是在屢敗屢戰(zhàn)中，“藥物所人”逐漸形成了克服一切障礙、永不放棄、認(rèn)定方向便不為干擾所動的“執(zhí)著”個性。

2010年，在美國斯克利普斯研究所開展博士后工作期間，吳蓓麗解析了艾滋病病毒（HIV）的兩個“內(nèi)應(yīng)”之一 ——趨化因子受體CXCR4的三維結(jié)構(gòu)。2013年，吳蓓麗進一步解析了HIV的另一個“內(nèi)應(yīng)”CCR5與抗艾滋病病毒藥物馬拉維諾的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。

本著讓研究成果在實際應(yīng)用中體現(xiàn)價值的初心，吳蓓麗同上海藥物所研究員柳紅、蔣華良等課題組合作，基于CCR5的結(jié)構(gòu)開展新型藥物設(shè)計和篩選。

化合物設(shè)計合成及臨床前開發(fā)工作由柳紅團隊負(fù)責(zé)。馬拉維諾是現(xiàn)有唯一的抗艾滋病上市藥物，但團隊在研究中發(fā)現(xiàn)，馬拉維諾會抑制人體的代謝酶，可能會產(chǎn)生無法預(yù)料的毒性，因而無法成為雞尾酒療法的候選藥物。為此，他們結(jié)合CCR5的結(jié)構(gòu)特點，對目標(biāo)化合物進行進一步優(yōu)化和層層篩選，得到了類藥性優(yōu)于馬拉維諾的候選藥物塞拉維諾。

一旦藥物進入臨床試驗，科學(xué)家就需要尋求企業(yè)合作，以承擔(dān)動輒數(shù)千萬元至數(shù)億元的試驗成本，提升后續(xù)效率并保障藥物供應(yīng)等。

然而，進一步轉(zhuǎn)化時，挑戰(zhàn)接踵而至。與一般認(rèn)知相反，盡管艾滋病是全球都關(guān)注的傳染性疾病，但由于藥物的利潤小以及一些特殊政策，國內(nèi)幾乎沒有藥企感興趣。

不能讓已經(jīng)投入的巨額經(jīng)費、精力和時間都打水漂兒！團隊以國家需求為導(dǎo)向，以人民利益為重，果斷堅持推進臨床研究，四處籌措經(jīng)費，在科技部和中國科學(xué)院的支持下，完成了塞拉維諾的臨床I期試驗。

“艾滋病患者承受的壓力非常大，我經(jīng)常收到患者來信，詢問能否參與臨床試驗。”吳蓓麗說。

“我們會堅持做下去，目前也在嘗試拓展能夠讓企業(yè)獲益的塞拉維諾其他適應(yīng)證，希望以此達成與企業(yè)的合作，推進塞拉維諾臨床Ⅱ期研發(fā)。”柳紅曾在采訪中說。

融合：從靶標(biāo)到新藥

新藥研發(fā)過程有一個形象的比喻——化學(xué)和藥理“打乒乓球”。先通過化學(xué)發(fā)現(xiàn)和合成先導(dǎo)化合物以及藥理進行模型篩選，將結(jié)果反饋給化學(xué)，再由化學(xué)修飾結(jié)構(gòu)后交給藥理評價，就像打乒乓球一樣“你來我往”。在此過程中，安評、藥代、質(zhì)控、制劑等越來越多的技術(shù)平臺和團隊加入其中，呈螺旋上升之勢。

“融合”是把“眾多”轉(zhuǎn)化為合力，把“不同”變成互補，同時善待挫折、寬容失敗。上海藥物所的科研團隊呈現(xiàn)出“散是滿天星，聚是一團火”的特點。一方面，每個課題組都有重點關(guān)注的研究領(lǐng)域；另一方面，不同課題組位于新藥研發(fā)的不同環(huán)節(jié)，呈現(xiàn)出基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究有機銜接、大團隊協(xié)作攻關(guān)的特色。

多年來，GPCR團隊以受體結(jié)構(gòu)和功能研究為突破點，課題組之間深度合作，陸續(xù)有多個分子進入候選新藥研發(fā)階段及臨床研究。

CS0159口服片劑是代表性候選新藥之一。CS0159是一種針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的膽汁酸受體FXR激動劑，由徐華強課題組與李佳課題組聯(lián)合研發(fā)完成。值得一提的是，在CS0159研發(fā)過程中，上海藥物所藥物質(zhì)量控制與固體化學(xué)研究中心、藥物代謝研究中心、神經(jīng)精神疾病研究中心等課題組也提供了大力支持。

“以往做藥的邏輯是，確保藥物在體內(nèi)盡可能穩(wěn)定，這樣一天吃3次甚至吃1次就有療效，且不容易忘記服藥。但這種思路不符合膽汁酸代謝循環(huán)的規(guī)律，因此，盡管過去全球幾十個實驗室投入了大量人力、物力開展相關(guān)研發(fā)，但都以失敗告終。”徐華強表示，“我們是從疾病本身出發(fā)，從其病理機制、藥物靶標(biāo)等入手，確保每一個步驟都符合科學(xué)規(guī)律。”

目前，CS0159正在中國和美國開展針對NASH的臨床Ⅱ期試驗。

自強：接力，做原創(chuàng)新藥

早在20世紀(jì)70年代，以中國工程院院士池志強，中國科學(xué)院院士鄒岡、金國章為代表的老一代“藥物所人”，就開始了神經(jīng)精神領(lǐng)域的藥理功能和配體研究，并在國際上產(chǎn)生了廣泛影響。

在21世紀(jì)前10年，結(jié)構(gòu)生物學(xué)仍處于起步階段，國內(nèi)GPCR結(jié)構(gòu)的研究幾乎是空白。徐華強剛回國時，甚至有人直接問他：“為什么叫‘雞’蛋白偶聯(lián)受體，不叫‘鴨’蛋白偶聯(lián)受體？”

在這樣的背景下，上海藥物所采用“引進與合作并舉”的用人方式，徐華強、吳蓓麗以及趙強正是被“出新藥”的目標(biāo)吸引，成為GPCR團隊的核心成員。

如今，“85后”尹萬超、“95后”段佳等一批年輕人，已經(jīng)從博士研究生成長為研究員。

多巴胺受體D1R和D2R與G蛋白信號復(fù)合物結(jié)構(gòu)研究、揭秘自身免疫性甲亢甲減的分子機制、揭示強效鎮(zhèn)痛藥芬太尼和嗎啡作用機理的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)……這些由年輕人挑大梁的重要科研成果，無一不是頂著全球激烈競爭的壓力完成的。

“受上海藥物所科研生態(tài)和老師們的影響，我也逐漸萌生了做原創(chuàng)新藥的愿望。”尹萬超說。

2012年，徐華強交給當(dāng)時尚在讀博階段的尹萬超一個任務(wù)，解答全球GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)實驗室都在布局的關(guān)鍵問題——解析非視覺阻遏蛋白與GPCR復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。全球多個實驗室都在同步開展相關(guān)研究，其中不乏諾貝爾獎得主的實驗室。

課題一做就是8年，團隊一直到2019年才解析得到蛋白結(jié)構(gòu)，進而闡述了非視覺阻遏蛋白偶聯(lián)GPCR進行信號整合多種不同特征的作用機制，為基于GPCR結(jié)構(gòu)的偏向性配體的功能研究和設(shè)計優(yōu)化提供了重要依據(jù)。獨立組建實驗室后，尹萬超聚焦基于靶點結(jié)構(gòu)的新藥研發(fā)等方向，開展結(jié)構(gòu)藥理學(xué)相關(guān)的研究工作。

GPCR團隊的每個人都在為“創(chuàng)新藥”這個目標(biāo)而努力。過去15年，團隊解答了GPCR信號傳導(dǎo)通路的系列科學(xué)問題，解析了超過40%的GPCR蛋白新結(jié)構(gòu)，這些成果為全球新藥研發(fā)奠定了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。同時，團隊中的科學(xué)家還自主推進多款新藥上市或進入臨床試驗。

“過去我們開展的蛋白結(jié)構(gòu)解析、功能的研究、與疾病相關(guān)性等工作，都是基于科學(xué)問題的創(chuàng)新。”李佳表示，“未來我們?nèi)匀恍枰_踏實地，立足于解決全人類臨床用藥需求問題，把前期非常好的基礎(chǔ)研究一步步向新藥研發(fā)推進。”