時隔一年不到，入選《自然》2024年度十大人物的上海醫生徐滬濟，在通用型CAR-免疫細胞治療領域再獲開創性進展，6月24日再度登上國際頂刊《細胞》——由他領銜的長征醫院團隊首次用CAR-NK細胞治療難治性系統性硬化病取得顯著療效。這也是繼2024年7月《細胞》首次報道異體通用CAR-T細胞用于自身免疫疾病治療后，徐滬濟教授團隊連續兩年在該刊發表突破性成果。

此次，團隊突破了傳統CAR-T細胞供體來源受限的關鍵瓶頸，為提供可規模化、均質化的細胞產品開辟了一條新路，距離細胞藥物從昂貴的“私人訂制”走向低成本工業化生產更近一步。不過，徐滬濟坦言：“作為一種新興治療手段，CAR-免疫細胞治療真正成為質效可控、安全性高的批量化產品，還需大量基礎研究和臨床探索。”

一系列原創性研究，預示著自身免疫疾病治療的一場劃時代變革正在到來。“我們還在探索更多治療路徑。”徐滬濟說，通過持續不斷的探索，他們正引領自身免疫疾病治療從“抑制免疫延緩病程”的傳統時代轉向“重塑健康免疫穩態”的全新時代。

皮膚變軟了，心肺功能改善了

參與此次臨床試驗的36歲女性患者，已被彌漫性系統性硬化病折磨了近20年。這種可怕的自身免疫疾病，發病10年內的死亡率超過40%。早在18歲時，她的四肢皮膚就開始發硬，并出現紅斑和關節痛，3年前心臟開始出現纖維化。多年來，她嘗試了多種治療方法，仍無法阻止病情惡化。

2024年7月，患者住進上海長征醫院病房，開始接受徐滬濟團隊CAR-NK的臨床研究治療。1個月后，患者的皮膚變軟了，心肺功能也得到改善，大量指標向好。

系統性硬化病的根源，在于病人免疫系統中的B細胞發生病變，而且“野火燒不盡，春風吹又生”，因此極難根治，除非能將其一舉殲滅。徐滬濟打比方說，如果水池被藻類污染，哪怕放入干凈的水，不久也會變臟發臭，只有把藻類徹底清除，才能讓水池重回潔凈。但病變B細胞不僅存在于血液，還會深入臟器、組織，即使抗體藥物也很難徹底清除，只有依靠細胞療法。

“上一次，我們用的是CAR-T細胞，這一次則嘗試CAR-NK細胞。”徐滬濟解釋，NK細胞是人體免疫系統的一種重要細胞，能快速殺死被病毒感染的細胞或癌變細胞，“它和T細胞各具優勢，就好像不同的武器，可用來對付不同的敵人。”

CAR-NK示意圖（來源：Cell官網）

“此次研究的成功，證明CAR-NK也能實現很好的臨床療效。”徐滬濟說，這將為細胞治療的武器庫增添一柄利器——當醫生手中的武器越來越多，就能針對不同疾病，選擇更好用的裝備。

找到更好“貨源”，讓患者用得起細胞藥

在徐滬濟看來，此次研究的最大收獲，是為通用型CAR-免疫細胞產品找到了更好的“供貨源頭”。在他心中，一直希望研制出“讓老百姓用得起的細胞藥”。

然而，自體來源的CAR-T細胞由于需要用患者自身細胞進行“個性化定制”，價格在百萬元以上，且質效難以把控。通用型CAR-T產品雖可實現批量化工業生產，但細胞來源主要依靠血液，仍難以做到品質均一。

徐滬濟解釋，這就好比不同產地、不同年份的中藥材，品質總會有差異。因此，這次團隊嘗試了誘導多功能干細胞（iPSc）來源的細胞產品——由杭州啟函基因生物公司開發的QN-139b。

iPSc技術可讓任何一種普通人體細胞“返老還童”到干細胞狀態，再“長大”成具有特定功能的細胞。理論上，這種細胞可以無限“拷貝不走樣”，從而保證細胞品質“整齊劃一”，特別適合工業化生產。

“如果走通了這條路，實現大規模生產，CAR-NK細胞藥物的價格下降空間將大幅打開。”不過，徐滬濟說，無先例可循、無現成經驗可借鑒，目前所有嘗試都是在臨床的“無人區”探索，每一步都需要膽大心細，“我們不能拿患者的生命和健康冒險”。這次QN-139b在臨床上的“闖關”，就經歷了從多基因工程設計、體外功能強化、體內安全性驗證，到臨床免疫重建與組織修復的多重關卡。

風濕病“重塑免疫”時代正在到來

影響著全球8%-10%人群的自身免疫疾病，由于人體免疫系統“窩里斗”而發病。傳統治療往往只能采取暫時“息事寧人”的方式，通過抑制免疫，盡量延緩病程進展。

細胞治療可徹底清除病變細胞，為這種難治疾病帶來了徹底治愈的希望。2024年7月，徐滬濟團隊在《細胞》發表的成果中，患者從行走困難、生命岌岌可危，到能夠開車去醫院隨訪，只用了短短兩三個月，病情明顯好轉。而這次，僅用了一個月就讓患者近20年無法止步的病程惡化實現逆轉。

為此，徐滬濟團隊攻克了多項世界級臨床挑戰，包括風濕病患者免疫微環境下驗證通用CAR-T細胞療法的可行性，長期隨訪中B細胞重建的動態免疫監測等。

“通過這兩次臨床研究的重要突破，我們提出風濕病的‘重塑免疫’時代正在到來。”徐滬濟認為，盡管持續開拓仍需經歷很多個臨床上的“第一次”，仍需面對大量不確定的風險和各種挑戰，但自身免疫病治療的劃時代變革已然開啟。

徐滬濟透露，團隊正在進行更多細胞治療產品的臨床研究，并已取得很好進展，不久還將有新的成果誕生。“目前，我們只能做到將患者的B細胞全部清除，未來將努力實現只清除病變的B細胞，這將使細胞治療更加精準、安全。”他相信，隨著醫學和技術的發展，更便宜、更豐富的細胞治療藥物將不斷涌現，終將造福越來越多的患者。